تشخیص علت ژنتیکی آتاکسی نخاعی-مخچه ای با بکارگیری آزمایش هول اگزوم

آتاکسی نخاعی-مخچه ای (spinocerebellar) اصطلاحی است که برای توصیف گروهی از آتاکسی های ارثی است که با تغییرات تخریبی در بخشی از مغز مربوط به کنترل حرکت (مخچه) و گاهی اوقات در نخاع مشخص می شود. انواع مختلفی از SCA وجود دارد که آنها بر اساس ژن جهش یافته مسئول، نوع خاصی از SCA طبقه بندی می شوند. جهش در انواعی از ژن ها می تواند با بروز SCA همراه باشد و تا به حال 40 نوع از این بیماری قابل شناسایی است. علائم بیماری ممکن است در انواع مختلف متفاوت باشد، اما موارد مشابه آن شامل: راه رفتن نامتوازن، هماهنگی ضعیف دست و چشم و گفتار غیرطبیعی می باشد. این بیماری با الگوی اتوزومی غالب و مغلوب به ارث می رسد. درمان قطعی برای این بیماری وجود ندارد و درمان ها حمایتی و مبتنی بر علائم و نشانه های فرد مبتلا می باشد.

علائم بیماری آتاکسی نخاعی-مخچه ای

در انواع مختلف آتاکسی نخاعی-مخچه ای، ممکن است علائم و نشانه های منحصربفردی داشته باشد. با این حال، به طور کلی، تفکیک بین انواع مختلف آن دشوار است و همه آنها با مشکلات حرکتی مشخص می شوند که با گذشت زمان بدتر می شود. تنها راه شناسایی نوع دقیق این بیماری و پیشگیری از رخداد مجدد آن در خانواده، انجام آزمایش ژنتیکی و تشخیص جهش ژنی می باشد. افراد مبتلا ممکن است موارد زیر را تجربه کنند:

• مشکلات هماهنگی و تعادل (آتاکسی)
• راه رفتن ناهماهنگ
• هماهنگی ضعیف چشم و دست
• گفتار غیر عادی (دیس آرتری)
• حرکت غیر ارادی چشم
• مشکلات بینایی
• مشکل در پردازش، یادگیری و به خاطر سپردن اطلاعات

بسته به نوع SCA، علائم و نشانه ها می توانند در هر زمان از کودکی تا اواخر بزرگسالی ایجاد شوند.

علت ایجاد بیماری آتاکسی نخاعی مخچه ای

جهش در انواع مختلف ژن ها به عنوان علت بروز انواع متفاوت این بیماری شناخته شده است. انواعی از این جهش ها الگوی توارث اتوزومال غالب دارند و به علت گسترش تکرارهای سه تایی ایجاد می شوند. تکرار سه تایی قطعه ای از ژنوم است که از تکرار توالی سه نوکلئوتیدی تشکیل شده اند. وجود این توالی ها مشکلی ایجاد نمی کند و نرمال می باشد، اما در مواردی طول این توالی ها بیشتر از حد نرمال است و در عملکرد طبیعی ژنی که حاوی آن می باشد، اختلال ایجاد می نماید و با بروز بیماری همراه است. این توالی ها ناپایدارند و ممکن است در زمان انتقال به کودکان دچار ناپایداری شوند و با بروز بیماری در کودک همذاه باشند.

در موارد با توارث اتوزومال مغلوب، وجود جهش در هر دو کپی از ژن های مسئول بیماری منجر به بروز بیماری می شود. در این موارد، والدین ناقل بیماری می باشند و در صورت انتقال جهش ژنی به فرزند خود، منجر به بروز بیماری در او می شوند.

آزمایش هول اگزوم

امروزه با توجه به پیشرفت‌های چشمگیری که در زمینه علم ژنتیک به وجود آمده است، روش‌های قدیمی انجام آزمایشات ژنتیک به دلیل محدودیت های فنی، سرعت پایین و بالا بودن هزینه، پاسخگوی نیاز متخصصین و بیماران نمی باشند. در نتیجه تلاش در جهت کم کردن هزینه‌ها و کاهش زمان انجام آزمایش، منجر به شکل گیری تکنولوژی های “توالی یابی نسل جدید” با توان عملکردی بالا(NGS) شده است. بر اساس این تکنولوژی انواعی آزمایش ژنتیکی طراحی شده است که یکی از آنها، آزمایش اگزوم می باشد.

در آزمایش اگزوم، کل ژن های کد کننده پروتئین، توالی یابی می شود، این قسمت از ژنوم، توالی های اگزونی هستند که تقریبا 1-2% از کل ژنوم را شامل می شوند و از آنجایی که بیش از 80% از جهش های بیماریزا در این نواحی رخ می دهند و مسبب بیماری هستند، بررسی این نواحی بسیار اهمیت دارد.

آزمایش اگزوم، اکثر جهش های ژنتیکی که با بیماری های انسانی مرتبط است را مشخص می کند. از جمله موارد پر کاربرد برای بهره بردن از تکنیک WES:

• مواردی که جهش در ژن های مختلف می تواند به تظاهرات بالینی یکسان منجر شود. مانند: عقب ماندگی ذهنی، تاخیر در رشد، کوتاهی قد، ناشنوایی، اختلالات متابولیک، بدشکلی های پیچیده، بیماری های عضلانی، نابینایی ارثی، بیماری های قلبی- عروقی و … .
• بیماری هایی با علائم کاملا نامشخص و یا مجموعه ای از علائم که افتراق دادن آن ها باهم مشکل است و یا در واقع مواردی که ژن دخیل در بیماری ناشناخته است.
• موارد مشکوک به بیماری ژنتیکی با علت ناشناخته

بیمار مورد بررسی در آزمایشگاه ژنتیک پارس ژنوم

بیمار مورد بررسی، دختر 5 ساله ای است که توانایی راه رفتن و صحبت کردن ندارد. والدین کودک با هم نسبت فامیلی درجه سه (پسر عمو-دختر عمو) دارند، ازدواج خویشاوندی با افزایش ریسک ابتلای فرزندان به بیماریهای ژنتیکی با توارث اتوزومال مغلوب همراه است که در مقالات متعدد به توضیح آن پرداخته ایم.

مادر کودک باردار است، ایشان در هفته 7 بارداری به همراه همسرش برای انجام مشاوره ژنتیک به مرکز مشاوره ژنتیک پارس ژنوم مراجعه نمودند. با بررسی اطلاعات کامل بالینی مربوط به کودک بیمار آنها و کشیدن شجره نامه و جمع آوری اطلاعات درباره سابقه بیماری در خانواده آنها، مشاوره ژنتیک کاملی برای آنها انجام شد. با توجه به سوابق بیماری کودک و تشخیص پزشک متخصص مغز و اعصاب بر ابتلای او به نوعی آتاکسی مغزی-نخاعی، به زوجین توضیح داده شد که برای تشخیص علت ژنتیکی این بیماری، بهترین آزمایش، آزمایش توالی یابی اگزوم است زیرا که وجود جهش در انواعی از ژن ها می تواند با این بیماری همراه باشد و بهترین راه برای تشخیص، بررسی کل ژن های کد کننده پروتئین می باشد.

نتیجه آزمایش هول اگزوم، وجود جهش بیماریزا به صورت هموزیگوت در ژن SNX14 را نشان داد. جهش در هر دو کپی از این ژن منجر به بروز بیماری آتاکسی مغزی-نخاعی نوع20 با الگوی توارث اتوزومال مغلوب در این کودک شده است. همچنین والدین این کودک از نظر وجود جهش در ژن SNX14 مورد بررسی قرار گرفتند، هر دو والد برای جهش شناسایی شده در کودک هتروزیگوت (ناقل) بودند.

ریسک ابتلای دیگر اعضاء این خانواده به بیماری

والدین این کودک: هتروزیگوت اجباری (ناقل واریانت بیماریزا) می باشند، افراد هتروزیگوت (ناقل) علائم بالینی را نشان نمی دهند و دارای ریسک ابتلا به این بیماری نمی باشند.

در بارداری بعدی این زوج:

با احتمال 25% ممکن است جهش را از هر دو والد به ارث ببرد و بیماری در فرزند بعدی نیز تکرار شود.

25% احتمال دارد سالم باشد و جهش را به ارث نبرد.

50% هم احتمال دارد جهش را تنها از یکی از والدین به ارث ببرد و مانند والدین خود ناقل بیماری باشد.

پیشگیری از بروز مجدد بیماری در این خانواده:

با شناسایی جهش بیماریزا، می توان از مایع آمنیون اطراف جنین، نمونه گیری کرد. این مایع حاوی سلول های جنینی است که DNA آن برای انجام آزمایش مولکولی استخراج می شود. بر روی DNA جهش مورد بررسی قرار می گیرد، در صورت وجود جهش، به مادر اجازه سقط قانونی داده می شود. به این بررسی ها آزمایشات قبل از تولد (PND) می گویند.

بدانید که بعضی از روش های آزمایشگاهی دیگری نیز وجود دارد که با کمک آنها می توان در محیط آزمایشگاه، جنین های حاصل از IVF را بررسی کرد و سپس جنین های سالم را به رحم مادر منتقل نمود. به این روش های آزمایشی، PGD گفته می شود.